Берега Волги были обжиты человеком еще при неолите, и неподалеку от Городни археологи до сих пор находят примитивные орудия того времени. В Бронзовый век и Средневековье на месте Городни была большая земляная крепость, окруженная глубоким рвом и валом.

Одни ученые считают, что город Вертязин впервые упоминается в летописи 1312 года, когда князь Михаил Ярославич подписал мирное соглашение с новгородцами.

В XIV веке на границе Московского и Тверского княжеств была построена крепость, остатки которой сохранились в Городне до наших дней. Уцелел и путевой дворец, построенный в XVIII веке, и храм Рождества Богородицы — старейший православный объект Тверской области, датируемый XIV веком.

В Городне есть две старинные достопримечательности — уездная резиденция Екатерины II, построенная архитектором М.Ф. Казаковым, и храм Рождества Богородицы XV века. Это редчайший архитектурный памятник древнерусской культуры, входящий в ансамбль XIV-XIX веков. Городня упоминается в сочинении А.Н. Радищева «Путешествие из Санкт-Петербурга в Москву» в главе «Городня».

В 1930 году здесь была открыта первая грязелечебница.